產(chǎn)品介紹
人B細(xì)胞激活因子受體BAFF-R（B cell activating factor of the TNF-family receptor, TNF受體家族B細(xì)胞激活因子）是TNF受體超家族成員，重點(diǎn)參與B淋巴細(xì)胞的發(fā)育和成熟B細(xì)胞的存活。BAFF-R幾乎只在B細(xì)胞上表達(dá)；CLL和MCL中BAFF-R表達(dá)水平最高，在DLBCL、FL和MZL中也有相當(dāng)比例的患者表達(dá)BAFF-R，因此是B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)有潛力的靶點(diǎn)。同時(shí)，該靶點(diǎn)在開(kāi)發(fā)多種自身免疫性疾病領(lǐng)域也極具潛力。迄今為止，全球尚未有針對(duì)BAFF-R的靶向藥物被批準(zhǔn)用于臨床。
ESG206注射液是一款重組人源化的抗BAFF-R的單克隆抗體，可通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC）發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷效能。通過(guò)糖基化修飾使得ESG206無(wú)巖藻糖基化糖型的含量大大提高從而顯著增強(qiáng)體外的ADCC作用。ESG206擬應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病，特別是對(duì)現(xiàn)有治療耐藥的B淋巴細(xì)胞瘤。此外，ESG206后續(xù)還將開(kāi)展自身免疫疾病治療的開(kāi)發(fā)和探索。
研究背景
B細(xì)胞活化因子受體(BAFF-R)主要表達(dá)在成熟B細(xì)胞(包括惡性B細(xì)胞)表面，對(duì)于CD19或CD20靶向治療遇到的挑戰(zhàn)（如治療靶點(diǎn)丟失或產(chǎn)生耐藥性的疾?。?，是一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。到目前為止，還沒(méi)有靶向BAFF-R的藥物被批準(zhǔn)用于臨床。ESG206的臨床前研究已成功驗(yàn)證了其在一系列惡性B細(xì)胞疾病模型中的抗腫瘤作用，包括對(duì)利妥昔單抗、伊布替尼耐藥的淋巴瘤。本報(bào)告提供了ESG206首次人體研究（FIH）在復(fù)發(fā)/難治性（R/R）B細(xì)胞惡性腫瘤患者中初步的臨床安全性、PK、PD和療效結(jié)果。
研究方法
這項(xiàng)I期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心劑量遞增研究入組了對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的R/R B細(xì)胞惡性腫瘤患者。采用加速滴定（1mg/kg）和貝葉斯最優(yōu)區(qū)間（BOIN）設(shè)計(jì)（3、6和9mg/kg）進(jìn)行劑量遞增。ESG206每2周靜脈給藥一次，4周為一個(gè)治療周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。劑量限制性毒性（DLT）在首次給藥后28天內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)CTCAE 5.0評(píng)估安全性。每8周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，外周 CD20 陽(yáng)性B細(xì)胞計(jì)數(shù)作為藥效學(xué)（PD）指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。
研究結(jié)果
截止至2024年1月30日，共納入6例患者，其中3例為濾泡性淋巴瘤（FL），3例為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），中位年齡56歲，女性受試者占83.3%，既往治療線數(shù)中位值為2線(1-3)。最高劑量組已觀察至6 mg/kg Q2W，未發(fā)生DLT。與研究藥物相關(guān)的不良事件（TRAEs）包括貧血（n=2）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（n=1）、高脂血癥（n=1，2級(jí)）、膽紅素升高（n=1）、腹瀉（n=1）、輸液反應(yīng)（n=1，2級(jí)）、上呼吸道感染（n=1，2級(jí)）等。未發(fā)生≥3級(jí)的TRAE。
在6例療效可評(píng)估患者中，1例FL患者（3 mg/kg Q2W）和1例DLBCL患者（3 mg/kg Q2W）達(dá)到部分緩解。1例基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移的FL患者經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的治療后，腦病灶縮小達(dá)到39.5%，表明ESG206可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移有治療作用。在1和3 mg/kg Q2W劑量水平下均觀察到外周CD20+B細(xì)胞明顯減少。ESG206的暴露量在1-3 mg/kg劑量范圍內(nèi)隨著劑量的遞增而增加。
結(jié)論
初步的研究結(jié)果提示，ESG206在R/R B細(xì)胞惡性腫瘤中耐受性良好，并且顯示出明顯的療效信號(hào)。隨著I期研究的進(jìn)展，這些令人鼓舞的結(jié)果將得到進(jìn)一步的臨床評(píng)估。
