2024年8月30日，詩(shī)健生物核心產(chǎn)品ESG401 首次人體 (First-in-human) 臨床研究的 Ia期劑量遞增研究的研究成果正式在線發(fā)表于Cell子刊、國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊Cell Reports Medicine(影響因子：11.7)。該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院共同牽頭開(kāi)展，馬飛教授和邱福銘教授為文章共同通訊作者，王佳妮博士和佟仲生教授為共同第一作者。該研究結(jié)果在Cell Reports Medicine全文發(fā)表，彰顯了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)ESG401研發(fā)創(chuàng)新性及其臨床研究成果的高度認(rèn)可。
研究背景：
ESG401是一款新型的ADC，通過(guò)可切割的穩(wěn)定連接子將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38與人源化TROP2 IgG1單克隆抗體偶聯(lián)，藥物抗體偶聯(lián)比（Drug Antibody Ritio, DAR）為8。在藥學(xué)方面，ESG401具有高度的穩(wěn)定性和可控性。臨床前研究結(jié)果顯示，ESG401具有優(yōu)異的安全性、有效性和藥理學(xué)特征。這些研究結(jié)果支持ESG401進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究。ESG401-101研究是一項(xiàng)經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)的Ⅰ期臨床研究，旨在評(píng)估ESG401在轉(zhuǎn)移性晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步療效，進(jìn)一步驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)創(chuàng)新性和臨床前研究結(jié)果。
研究方法：
ESG401-101研究（NCT04892342）的 Ia期劑量遞增研究，包括10個(gè)劑量水平及2種給藥頻率（如圖1所示）。研究納入了無(wú)有效標(biāo)準(zhǔn)治療或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。主要研究終點(diǎn)是ESG401在該類患者中的安全性和耐受性，次要研究終點(diǎn)包括根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等。
研究結(jié)果：
本研究共納入40例晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，其中包括18例激素受體陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者、18例三陰性乳腺癌患者以及子宮內(nèi)膜癌和腺樣囊性癌患者各1例。所有患者均為女性，中位年齡為53歲，轉(zhuǎn)移階段既往治療線數(shù)的中位值為4線（1-12線）。所有患者基線時(shí)均有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中10%伴有腦轉(zhuǎn)移、63%伴有肝轉(zhuǎn)移、60%伴有肺轉(zhuǎn)移。
01 安全性
截至數(shù)據(jù)分析截止日（2024年4月12日），至少接受過(guò)1次ESG401且至少有給藥后1次安全性數(shù)據(jù)的40例患者均被納入安全性分析。其中，共有38例患者發(fā)生治療后出現(xiàn)的不良事件（TEAE），TEAE總發(fā)生率為95.0% (38/40)。發(fā)生率≥20%的與研究藥物相關(guān)的不良事件見(jiàn)下表。最常見(jiàn)的與研究藥物相關(guān)的≥3級(jí)不良事件包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（40.0%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（37.5%）、貧血（10.0%）。未發(fā)生≥3級(jí)腹瀉。
劑量爬坡研究中，共有3例患者出現(xiàn)了符合方案標(biāo)準(zhǔn)的劑量限制性毒性(DLT)，分別為1例4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，持續(xù)> 5天及3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（20mg Q3W劑量組），1例3級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（18mg /kg D1,8,15/28d劑量組），1例4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，持續(xù)時(shí)間超過(guò)5天（18mg /kg D1,8,15/28d劑量組）。最大耐受劑量（MTD）為16mg /kg D1,8,15/28d。
02 有效性
在38例療效可評(píng)估的患者中，ORR為34.2%（95% CI: 19.6, 51.4），DCR為65.8%（95% CI: 48.6, 80.4）。各劑量組的有效性結(jié)果如下表所示。在接受治療相關(guān)劑量（TRD）且療效可評(píng)價(jià)的HR+/HER2-乳腺癌患者中，ORR為47.0% (95% CI: 23.0, 72.2)，DCR為70.6% (95% CI: 44.0, 89.7)。在晚期三陰性乳腺癌患者中，ORR為29.4% (95% CI: 10.3, 56.0)，DCR為52.9% (95% CI: 27.8, 77.0)。
結(jié)論：
ESG401在晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出了良好的安全性、耐受性和極具潛力的初步抗腫瘤活性。這些結(jié)果支持ESG401在更大樣本量的II/III期研究中開(kāi)展進(jìn)一步研究，并對(duì)ESG401與免疫治療或其他靶向治療聯(lián)合使用的療效進(jìn)行考察和探索。
Cell Reports Medicine原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00428-2
關(guān)于Cell Reports Medicine
Cell 子刊 Cell Reports Medicine 創(chuàng)刊于2020年，2021年獲得第一個(gè)影響因子，由國(guó)際著名出版商ELSEVIER出版，發(fā)表關(guān)于轉(zhuǎn)化和臨床生物醫(yī)學(xué)科學(xué)方面的前沿研究，每年發(fā)行12期，主編是來(lái)自美國(guó)的Sara Hamilton教授。目前期刊已被包括SCIE在內(nèi)的眾多數(shù)據(jù)庫(kù)收錄，ISSN：2666-3791，eISSN:2666-3791，JCR1區(qū)，中科院1/2區(qū)，最新影響因子11.7，五年影響因子14.3。
關(guān)于詩(shī)健生物
詩(shī)健生物于2017年在上海浦東新區(qū)張江高科技園成立，聚焦ADC新藥研發(fā)，公司由兼具數(shù)十年國(guó)外和本土生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的資深“海歸”科學(xué)家創(chuàng)建，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)外行業(yè)領(lǐng)先的生物醫(yī)藥企業(yè)累積了豐富和成功的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，研發(fā)能力覆蓋抗體發(fā)現(xiàn)、生物偶聯(lián)、工藝開(kāi)發(fā)和質(zhì)量研究、臨床前研究和臨床研究。詩(shī)健生物的首個(gè)臨床階段管線ESG401是一款靶向TROP-2 的ADC，采用創(chuàng)新型穩(wěn)定可降解聯(lián)接子，從而顯著降低了脫靶毒性。臨床研究數(shù)據(jù)提示，ESG401耐受劑量遠(yuǎn)高于同靶點(diǎn)其他ADC，脫靶毒性和在靶毒性發(fā)生率低，程度輕，有明顯的安全性優(yōu)勢(shì)。由此帶來(lái)的ADC劑量和體內(nèi)暴露的提升，使該管線在晚期多線經(jīng)治乳腺癌患者中展現(xiàn)出令人鼓舞的藥效，且對(duì)內(nèi)臟和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶都有顯著抑瘤效果。目前ESG401已啟動(dòng)關(guān)鍵注冊(cè)性3期臨床試驗(yàn)。
